Введение | стр. N2

Мы располагаем опытом хирургической стимуляции регенерации (ХСР) у 101 больного с ХГ, ЦП, ПБЦ. У всех этих больных стимулировали регенерацию созданием в большинстве сегментов печени очагов некроза (рис. 1). ХСР считали показанной при : 1) ХГ вирусной, алкогольной , смешанной этиологии вне периода явного клинико-биохимического обострения; ЦП вирусной, алкогольной , смешанной этиологии без или с начальными признаками портальной гипертензии вне периода активности цирротического процесса; 3) ПБЦ 1,2,3 стадии. Группу сравнения составили больные с аналогичной патологией, отказавшиеся от стимуляции регенерации (80 человек) и лечившихся консервативно. Срок наблюдения за больными составил 23 года.

Частичная посегментарная микрорезекция печени

Критерии оценки результата. Различали положительный (хороший и удовлетворительный) результат - стабилизация воспалительного процесса без тенденции к прогрессированию печеночной недостаточности, портальной гипертензии, явлений декомпенсации. Отрицательный (плохой) результат при ХГ - переход в ЦП; при ЦП - нарастание печеночной недостаточности, явлений декомпенсации, портальной гипертензии и ее осложнений. Кроме того, при оценке отдаленных результатов ХСР оценивались исходы - анализ дожития, относительный риск смерти при отказе от ХСР.

В сроки до 9 лет положительный результат наблюдался у 64,4% больных при хирургическом лечении и у 10,8% в группе сравнения. В сроки от 15 до 23 лет положительный результат отмечен у 53 % больных при хирургическом лечении и у 30% в группе сравнения. Сравнение результатов хирургического и консервативного лечения совокупности больных ХГ, ЦП, ПБЦ представлено на диаграмме (Рис. 2) и графиком дожития (Рис. 3)

Как видно из приведенных данных, при ХГ стимуляция регенерации привела к стойкому положительному эффекту у 78 % больных, причем со временем количество положительных результатов (стойкая ремиссия) увеличилось с 42 до 80%. У 20% больных ХГ прогрессировал. У больных с ЦП результат был не столь отчетлив, как при ХГ, но у ряда больных отмечена тенденция к стабилизации воспалительного процесса, медленное прогрессирование заболевания, большая продолжительность жизни, чем в группе сравнения.

При анализе дожития в целом отмечается большая продолжительность жизни у оперированных больных. Относительный риск летального исхода при отказе от ХСР составил 0,64 (ДИ 0,49-0,84, р<0, 01). На рис. 4 представлены значения относительного риска летального исхода по нозологическим единицам.

Неоднородность полученных результатов лечения послужила материалом для анализа анамнестических, клинико-биохимических, морфологических данных больных. В рамках существующей классификации выделено три варианта течения ХГ и ЦП: 1) с изначально низким гистологическим индексом регенерации (ГИР); 2) с нормальным гистологическим индексом регенерации; 3) с изначально высоким гистологическим индексом регенерации (Пышкин С.А., Димов П.Г., 1984). Определение ГИР проведено по аналогии с принципами определения ИГА и ГИС при ХГ по R.G.Knodell и др. В среднем в норме показатели интенсивности регенерации гепатоцитов составляли: гипертрофия - 1,36+0,25 клеток в поле зрения, гиперплазия -1,50+0,27 в поле зрения. Изначальное определение ГИР позволяет определить показания к ХСР и прогнозировать течение заболевания на ближайший период. Проведение ее у больных ХГ с изначально низким ГИР ведет к стабильной ремиссии в 63% случаев, увеличению продолжительности жизни в 78 % случаев (в группе сравнения соответственно 25% и 60%). При ХГ с высоким ГИР - к увеличению продолжительности жизни при ее невысоком качестве у 80% больных после ХСР, в отличие от группы сравнения (29%). У больных ЦП с изначально низким ГИР стимуляция регенерации способствует продлению периода компенсации и увеличению продолжительности жизни.

Результаты повторного морфологического обследования в группе больных с хроническими гепатитами. При оценке отдаленного результата ХСР в сроки от 15 до 23 лет 11 больных с ХГ вирусной (у 8-ми) и смешанной (у 3-х) этиологии согласились на повторную биопсию печени. Она была выполнена под УЗИ-контролем. Данные повторной биопсии сравнивали с результатами первичной до - и интраоперационной биопсий этих же больных. Полуколичественно оценивали воспалительно-некротические изменения: ИГА по Knodell; степень фиброза- ГИС -по Серову; гистологический индекс регенерации-ГИР (Димов П.Г., Пышкин С.А.,1984). Динамика этих показателей представлена на рис.

Полной нормализации структуры печени не произошло, но статистически достоверно уменьшились степени гистологической активности процесса и степень фиброза. У больных с изначально умеренной и высокой степенью активности ХГ за 20-летний период не произошло формирование ЦП. До ХСР у 10 больных был ХГ вирусной этиологии с умеренной степенью активности, у одного- с выраженной. В отдаленном периоде после операции у 9 больных отмечена минимальная степень активности, у двух - умеренная. По стабизации патологического процесса регенераторная активность снизилась до необходимого уровня. Для примера приводим микрофотограмму больной (рис.) с ХГ вирусной этиологии, умеренной степени активности до и через 23 года после ХСР.

Рис. Динамика морфологических изменений после хирургической стимуляции регенерации печени при хроническом гепатите (больная Ц.)

а - до операции, в 1977 г.: интенсивная лимфоидноклеточная инфильтрация трактов, множественные ступенчатые и очаговые некрозы, слабо выраженные гипертрофия и гиперплазия ядер гепатоцитов;

б - через 23 года после операции, в 2000г.- скудная лимфоидноклеточная инфильтрация трактов, умеренно выраженная гипертрофия и гиперплазия ядер гепатоцитов.

Окраска гематоксилином и эозином. Х 200

Понятно, что оперативные методы лечения травматичны, и не исключают осложнений, характерных для любой операции. Из неиинвазивных способов стимуляции регенерации изучаются возможности применения ростовых факторов, других ингибиторов апоптоза, способных активизировать регенерацию, а так же эмбриоспецифических ростовых факторов, стволовых клеток, обуславливающих в эмбриогенезе развитие нормальной печеночной ткани и печени как органа в целом. Одним из новых направлений при лечении ХГ и ЦП является трансплантация фетальных тканей человека (ТФТ), как регенерационная, заместительная, иммуномодулирующая терапия.

Фетальная ткань (ФТ) - ткань плода (fetus) и плацента, начиная с 9 недели внутриутробного развития до рождения.

ТФТ - имплантация фетальных тканей или клеток человека из различных органов методом инъекции, в некоторых случаях при операции.

Препараты на основе фетальных тканей - живые и консервированные фетальные клетки и ткани, а также их гомогенаты, экстракты и выделенные из них биологически активные соединения.

Выделяют специфический и неспецифический механизм действия ФТ. Специфический механизм действия - это заместительная клеточная терапия - введение живых эмбриональных клеток, живущих в организме некоторое время и компенсирующих специфические дефекты функций органов и тканей реципиента. Показательно, что пересадка 3-5% гепатоцитов компенсирует практически любой метаболический дефект печени [4, 11, 17, 22]. По литературным данным, введенные донорские клетки размножаются и формируют устойчивые ростки в печени реципиента. Фетальная биотехнология делает акцент не на лечение старых, необратимо измененных клеток, а на своевременной замене их новыми путем трансплантаций пула донорских клеток, или стимуляцией собственного резерва регенерации.

Неспецифический механизм действия - стимуляция регенераторных процессов за счет стадиоспецифических белков, пептидов (ростовые факторы, цитокины, тканевые гормоны).

Фетальные клетки и ткани обладают рядом свойств (в организме реципиента):

1. Способны подвергаться изменениям и дифференцировке в ответ на стимулы окружающей среды, в соответствии с заложенной генетической информацией. Высокое содержание бластных клеток обусловливает рост, миграцию и возможность образовывать межклеточные контакты.
2. Продуцируют и содержат большое количество различных биологических активных веществ, таких, как ростовые факторы, способных обеспечивать их выживание и/или стимуляцию регенерации поврежденных тканей реципиента. Кроме того, в них содержится стадиоспецифические белки и пептиды, в том числе а-фетопротеин, антиоксиданты и перехватчики активных форм кислорода, адаптогены, противовоспалительные бактериостатические соединения, пептиды, стимули-рующие иммунокомпетентные клетки и др.
3. Не вызывают иммунной реакции отторжения, поскольку в 1
4. и 2 триместрах гестации еще не экспрессированы белки гистосовместимости 1 и 2 класса.
5. Способны использовать эволюционно более древний энергетический путь - гликолиз, поэтому обладают большей устойчивостью к гипоксии.

Мы предположили, что для стимуляции регенерации пораженной печени целесообразно вводить ткань печени, а клетки надпочечников использовать как источник эндогенных глюкокортикостероидов. Иммунокоррегирующее воздействие осуществлять клетками аллогенного тимуса и селезенки. Клиническому исследованию предшествовала экспериментальная работа [2].